益母草碱

英文名: Leonurine
中文别名:
英文别名: 4-Guanidinobutyl syringate
Cas 号: 24697-74-3
产品编码：BP0850
分子式: C₁₄H₂₁N₃O₅
分子量: 311.338
来源: Alkaloid from Leonurus artemisia (a Chinese herbal medicine used in obstetrics) and Leonurus sibiricus (Labiatae)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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益母草碱的HPLC图谱

益母草碱的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。中国传统医学（Traditional Chinese Medicine, TCM）的宝库中蕴藏着大量具有生物活性的化学成分，益母草碱（Leonurine）便是其中一颗璀璨的明珠。益母草碱，亦称益母草定或益母草碱苷，是一种从唇形科植物益母草（Leonurus japonicus Houtt.）中分离得到的生物碱类化合物。益母草作为一味传统妇科要药，其药用历史可追溯至《神农本草经》，素有“血家圣药”、“经产良药”之美誉，常用于治疗月经不调、产后瘀痛、水肿尿少等症。然而，现代药理学研究逐渐揭示了益母草碱超越传统妇科应用的广阔药理活性谱，尤其是在心血管保护、抗炎、抗氧化等方面的显著潜力，使其成为天然产物药理学领域的研究热点。

近年来，随着心血管疾病（Cardiovascular Disease, CVD）发病率和死亡率的持续攀升，寻找高效低毒的新型治疗药物成为当务之急。益母草碱凭借其多靶点、多途径的作用特点，在心血管保护领域展现出独特的优势。研究表明，益母草碱能够通过调控多个与心血管功能密切相关的靶点，如内皮型一氧化氮合酶（NOS3）、血管细胞粘附分子-1（VCAM1）、细胞间粘附分子-1（ICAM1）、血管紧张素转化酶（ACE）以及蛋白激酶B（AKT1）等，发挥舒张血管、抑制血管重塑、抗动脉粥样硬化、减轻心肌缺血再灌注损伤等多种心血管保护效应。此外，其抗氧化与抗炎活性也被认为是其发挥广泛药理作用的基础。本文旨在系统综述益母草碱的化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面而专业的参考。

化学结构与理化性质

益母草碱的化学结构是其生物活性的基础。从化学分类上看，益母草碱属于生物碱，但其结构特征又使其区别于典型的吡啶或异喹啉类生物碱。其化学名为4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-2-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷酸，或简称为4-胍基丁基-2-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。其核心结构由一个胍基（Guanidino）侧链通过一个丁基（Butyl）连接到一个被甲氧基（Methoxy）取代的苯环上，而苯环的羟基则与一分子β-D-吡喃葡萄糖醛酸（Glucuronic acid）通过糖苷键相连。这种独特的结构组合赋予了益母草碱多种化学特性。

从理化性质来看，益母草碱的分子式为C₁₄H₂₁N₃O₆，分子量为311.3380 g/mol。其脂水分配系数（LogP）为0.9602，表明其具有一定的亲水性，但同时也具备适度的脂溶性，这有助于其在体内的吸收和分布。拓扑极性表面积（Topological Polar Surface Area, TPSA）为126.8900 Ų，该值较高，主要归因于其分子中丰富的极性基团，如胍基、羟基和羧基。较高的TPSA通常意味着化合物具有较低的膜通透性，但同时也可能预示着较好的水溶性。事实上，益母草碱的水溶性（Water Solubility）预测值为6.1385 mg/mL，属于水溶性较好的化合物，这为其在体内的溶解和转运提供了便利。

值得注意的是，益母草碱的分子结构中包含一个胍基，这是一个强碱性基团，在生理pH条件下通常带正电荷。这种正电荷特性使其能够与带负电的生物膜或蛋白质表面发生静电相互作用，这可能是其与多个靶点蛋白结合并发挥药理活性的重要机制之一。此外，葡萄糖醛酸部分的存在不仅增加了分子的水溶性，还可能影响其与体内转运蛋白和代谢酶的相互作用，进而影响其药代动力学行为。综合来看，益母草碱的化学结构决定了其兼具亲水性和一定亲脂性的两亲性特征，以及潜在的与生物大分子相互作用的能力，为其多靶点的药理活性奠定了结构基础。

植物来源与提取方法

益母草碱的主要天然来源是唇形科植物益母草（Leonurus japonicus Houtt.），该植物广泛分布于中国、日本、韩国及俄罗斯远东地区。此外，同属植物如细叶益母草（Leonurus sibiricus L.）和欧益母草（Leonurus cardiaca L.）中也含有益母草碱，但含量通常低于益母草。益母草碱在植物中的含量因产地、采收季节、生长年限及植株部位而异。一般而言，益母草的地上部分（全草）是主要的药用部位，其中叶和花序中的益母草碱含量相对较高。传统上，益母草多在夏季花未全开时采收，此时有效成分含量较为丰富。

传统的益母草碱提取方法多基于溶剂提取法。鉴于益母草碱具有较好的水溶性和一定的醇溶性，常用的提取溶剂包括水、乙醇或甲醇的水溶液。经典的提取流程通常包括：将干燥的益母草药材粉碎，用一定浓度的乙醇（如70%或95%乙醇）回流提取，提取液经减压浓缩后，用酸水（如盐酸溶液）溶解，过滤除去脂溶性杂质。然后，将酸水液碱化（如用氨水调节pH至9-10），使益母草碱游离出来，再用有机溶剂（如正丁醇、氯仿或乙酸乙酯）进行萃取。萃取液浓缩后，可得到益母草碱的粗提物。进一步的纯化通常需要借助柱色谱技术，如硅胶柱色谱、大孔吸附树脂柱色谱或制备型高效液相色谱（Prep-HPLC），以获得高纯度的益母草碱单体。

近年来，为了提高提取效率、缩短提取时间并减少有机溶剂的使用，一些现代提取技术也被应用于益母草碱的提取。例如，超声辅助提取（UAE）利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，加速目标成分的溶出，显著提高了提取率和效率。微波辅助提取（MAE）则利用微波的热效应和选择性加热特点，同样能有效提升提取效果。此外，酶辅助提取（EAE）通过纤维素酶、果胶酶等破坏植物细胞壁结构，也有助于益母草碱的释放。这些现代技术的应用，不仅提高了益母草碱的提取效率，也为工业化生产提供了更绿色、更高效的途径。然而，无论采用何种方法，最终产品的纯度鉴定通常需要借助高效液相色谱（HPLC）、质谱（MS）和核磁共振波谱（NMR）等分析技术进行确证。

药理活性研究

益母草碱的药理活性研究已从传统的妇科应用拓展至多个现代医学领域，其中以心血管保护、抗炎和抗氧化作用最为突出。

心血管保护作用是益母草碱最受关注的药理活性之一。大量体内外实验证实，益母草碱对心血管系统具有多方面的保护效应。首先，它能够舒张血管，降低血压。其机制部分归因于激活内皮型一氧化氮合酶（NOS3），促进一氧化氮（NO）的生成，从而引起血管平滑肌松弛。其次，益母草碱显示出抗动脉粥样硬化（AS）的潜力。它能够抑制血管内皮细胞粘附分子（如VCAM1、ICAM1）的表达，减少单核细胞向内皮下的粘附和迁移，这是AS形成的早期关键步骤。同时，它还能抑制血管平滑肌细胞的异常增殖和迁移，对抗血管重塑。此外，在心肌缺血再灌注损伤模型中，益母草碱能够显著缩小心肌梗死面积，改善心功能，其机制与抑制氧化应激、减轻炎症反应、抑制心肌细胞凋亡有关。对心脏离子通道（如KCNH2编码的hERG通道）的潜在影响也需关注，但现有成药性评估显示其hERG抑制风险较低。

抗炎活性是益母草碱发挥多种药理作用的核心机制之一。研究表明，益母草碱能够显著抑制脂多糖（LPS）或其他炎症刺激物诱导的巨噬细胞、内皮细胞等炎症细胞中促炎因子的产生，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）。其抗炎作用与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活密切相关。NF-κB是炎症反应的核心转录因子，益母草碱通过抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB的核转位，从而下调多种炎症基因的表达。此外，它还能影响丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，如p38 MAPK和JNK的磷酸化，进一步调控炎症反应。

抗氧化活性是益母草碱的另一重要特性。益母草碱分子结构中的酚羟基和胍基赋予了其直接清除自由基的能力，如羟基自由基（·OH）和超氧阴离子（O₂⁻）。更重要的是，它能够通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路，上调一系列内源性抗氧化酶的表达，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）。这种通过增强细胞自身抗氧化防御系统的间接抗氧化作用，可能比直接清除自由基更为持久和有效。通过减轻氧化应激损伤，益母草碱在保护心肌细胞、内皮细胞和神经元等免受氧化损伤方面显示出潜力。

除了上述主要活性，研究还发现益母草碱具有抗纤维化（如心肌纤维化、肝纤维化）、抗血小板聚集、抗凋亡以及神经保护等作用。这些多样化的药理活性共同构成了益母草碱作为多靶点天然药物的基础。

作用机制与分子靶点

益母草碱的药理作用并非源于单一靶点，而是通过调控一个复杂的分子网络来实现的。其作用机制与多个关键靶点蛋白的相互作用密切相关，尤其是在心血管保护方面。

1. 调控血管功能与血压：
- NOS3 (eNOS)：益母草碱是NOS3的有效激活剂。它通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT信号通路，促进AKT1介导的NOS3在Ser1177位点的磷酸化，从而增强NOS3的活性，增加NO的生成。NO是重要的血管舒张因子，能有效扩张血管、降低血压、抑制血小板聚集和血管平滑肌增殖。
- ACE：血管紧张素转化酶（ACE）是肾素-血管紧张素系统（RAS）的关键酶，催化血管紧张素I转化为强效缩血管物质血管紧张素II。研究表明，益母草碱能够抑制ACE的活性，减少血管紧张素II的生成，从而发挥降压和抑制血管重塑的作用。这与传统降压药ACE抑制剂的作用机制相似。
- ADRB2：β2-肾上腺素能受体（ADRB2）主要分布于血管平滑肌和心肌。其激活可引起血管舒张和正性肌力作用。益母草碱可能通过直接或间接影响ADRB2信号通路，参与心血管功能的调节。

2. 抗动脉粥样硬化与血管保护：
- VCAM1 和 ICAM1：血管细胞粘附分子-1（VCAM1）和细胞间粘附分子-1（ICAM1）是内皮细胞表面重要的粘附分子，在动脉粥样硬化起始阶段，它们介导单核细胞和T淋巴细胞与内皮的粘附及向内皮下迁移。益母草碱通过抑制NF-κB等转录因子的活性，显著下调由炎症因子（如TNF-α）诱导的VCAM1和ICAM1的表达，从而阻断动脉粥样硬化的早期事件。
- SELP (P-选择素)：P-选择素（SELP）储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体和血小板的α颗粒中，在炎症或血栓刺激下迅速表达于细胞表面，介导白细胞和血小板的滚动粘附。益母草碱可能通过抑制SELP的表达或功能，发挥抗炎和抗血栓作用。
- PPARG：过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）是调节脂质代谢、炎症和胰岛素敏感性的关键核受体。激活PPARG具有抗动脉粥样硬化作用。益母草碱可能作为PPARG的激动剂或通过间接途径上调其表达，从而改善脂质谱、抑制炎症。

3. 抗心肌缺血再灌注损伤：
- AKT1：蛋白激酶B（AKT1）是细胞存活信号通路的核心节点。益母草碱通过激活PI3K/AKT1信号通路，磷酸化并抑制下游促凋亡蛋白（如Bad、Caspase-9），同时激活抗凋亡蛋白（如Bcl-2），从而有效抑制心肌细胞凋亡，减轻缺血再灌注损伤。
- NOS3：如前所述，AKT1激活的NOS3产生的NO也具有直接的心肌保护作用，包括扩张冠脉、抑制中性粒细胞浸润和减少氧自由基生成。

4. 其他潜在靶点：
- KCNH2 (hERG)：hERG钾通道负责心肌细胞动作电位的复极化。药物抑制hERG通道可能导致QT间期延长和致命性心律失常。成药性评估显示益母草碱对hERG的抑制风险较低（“否”），这是一个重要的安全性优势。
- HMGCR：HMG-CoA还原酶（HMGCR）是胆固醇生物合成的限速酶，是他汀类药物的靶点。虽然益母草碱对HMGCR的直接作用研究尚不充分，但其降脂作用可能与调控该靶点有关。

综上所述，益母草碱通过作用于SELP、HMGCR、PPARG、ACE、AKT1、ADRB2、NOS3、ICAM1、VCAM1等多个靶点，形成了一个涉及血管舒张、抗炎、抗氧化、抗凋亡和抗增殖的复杂调控网络，从而实现对心血管系统的综合保护。

成药性评价与药代动力学

将天然产物开发为临床药物，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特性进行系统评价。基于提供的参数和现有研究，对益母草碱的成药性分析如下。

理化性质与成药性规则： 益母草碱的分子量为311.34 Da，符合“Lipinski五规则”（分子量<500）。其LogP为0.96，远小于5，表明其亲水性较强，水溶性良好（6.14 mg/mL），这有利于其口服制剂的开发，但可能限制其被动扩散透过细胞膜。TPSA为126.89 Ų，高于140 Ų的通常上限，提示其口服吸收可能较差，且不易透过血脑屏障（BBB，预测为“低”）。综合来看，益母草碱在理化性质上部分符合成药性规则，但其高极性可能导致口服生物利用度偏低。

安全性评价： 安全性是成药性的核心。Ames试验是检测化合物致突变性的标准方法。益母草碱的Ames试验结果为0.6，通常认为Ames试验值低于0.5-1.0为阴性或弱阳性，提示其遗传毒性风险较低。更重要的是，其对hERG钾通道的抑制预测为“否”，这是一个非常有利的安全性信号，意味着其引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险较低，这对于心血管药物尤为重要。此外，初步的动物毒性研究显示益母草碱的急性毒性较低，但长期毒性数据仍需完善。

药代动力学特征： 关于益母草碱的体内PK过程，已有一些初步研究。
- 吸收： 由于其高极性和高TPSA，益母草碱的口服吸收可能较差，生物利用度可能不高。研究提示其可能通过肠道转运蛋白（如有机阴离子转运多肽OATPs）介导的主动转运被吸收。其吸收速率和程度可能受食物和肠道环境影响。
- 分布： 益母草碱在体内分布广泛，主要分布在血流丰富的器官，如心、肝、肾。其血浆蛋白结合率尚不明确。由于BBB通透性低，其中枢神经系统分布有限，这既可能限制其在神经疾病中的应用，也可能减少中枢相关的副作用。
- 代谢： 益母草碱的代谢可能涉及多种途径。其葡萄糖醛酸部分可能在肠道或肝脏被水解，释放出苷元。此外，其胍基和甲氧基也可能发生甲基化、氧化或结合反应。细胞色素P450酶（CYP450）可能参与其代谢，但具体亚型尚需鉴定。代谢产物的活性也值得关注。
- 排泄： 鉴于其高水溶性，益母草碱及其代谢产物可能主要通过肾脏以原形或结合物的形式从尿液中排泄。胆汁排泄也可能是一条重要途径。

挑战与策略： 益母草碱成药性面临的主要挑战是潜在的低口服生物利用度。为提高其成药性，可采取以下策略：1） 结构修饰：通过前药设计，如将极性基团（如羧基、羟基）进行酯化或醚化，提高其脂溶性，促进吸收，在体内再转化为活性形式。2） 新型给药系统：利用纳米粒、脂质体、磷脂复合物等载体技术，提高其溶解度和膜通透性，实现靶向递送和缓控释。3） 联合用药：与吸收增强剂或P-糖蛋白（P-gp）抑制剂联用，可能提高其口服吸收。

临床应用前景与展望

基于益母草碱丰富的药理活性和初步的安全性数据，其在多种疾病的治疗和预防中展现出广阔的临床应用前景。

1. 心血管疾病： 这是益母草碱最具潜力的应用领域。其多靶点作用机制使其有望开发为治疗高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血、心力衰竭等多种心血管疾病的候选药物。特别是其兼具降压、调脂、抗炎、抗氧化和抗心肌纤维化的综合效应，可能优于单一靶点的化学药物。未来可重点开发用于冠心病二级预防、高血压合并动脉粥样硬化患者的复方制剂。

2. 炎症相关疾病： 益母草碱强大的抗炎活性使其在治疗慢性炎症性疾病方面具有潜力，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性肾炎等。通过抑制NF-κB等关键炎症通路，它可能缓解疾病症状，延缓病程进展。

3. 代谢性疾病： 鉴于其对PPARG的潜在调控作用，益母草碱可能对2型糖尿病及其并发症（如糖尿病肾病、心肌病）有治疗作用。它可能通过改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢和减轻氧化应激来发挥功效。

4. 神经系统疾病： 尽管BBB通透性低，但在血脑屏障受损的病理状态下（如脑缺血、脑外伤），益母草碱仍可能进入中枢发挥神经保护作用。其抗氧化和抗凋亡特性可能对阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病有潜在益处，但需要更深入的研究。

5. 妇科疾病： 作为益母草的传统应用，益母草碱在治疗痛经、产后腹痛、月经不调等方面仍具有价值。其舒张血管、抗血小板聚集和抗炎作用可能有助于改善子宫微循环、缓解疼痛。

未来研究方向：
- 深入机制研究： 利用系统生物学、网络药理学和组学技术，全面解析益母草碱的靶点网络和信号通路，阐明其多效性的分子基础。
- 药代动力学优化： 重点解决口服生物利用度低的问题，开发前药或新型给药系统，并系统研究其代谢途径和代谢产物活性。
- 安全性评价： 开展长期毒性、生殖毒性和致癌性研究，全面评估其临床安全性。
- 临床试验： 在完成充分的临床前研究后，设计严谨的临床试验，验证其在特定适应症（如高血压、动脉粥样硬化）中的有效性和安全性。
- 结构-活性关系研究： 合成一系列益母草碱衍生物，探索其结构-活性关系，寻找活性更强、选择性更高、药代性质更优的候选化合物。

结语

益母草碱作为中国传统中药益母草的核心活性成分，历经数千年临床实践的检验，其现代药理学价值正被逐步揭示。凭借其独特的化学结构，益母草碱展现出多靶点、多途径的药理作用特征，尤其在心血管保护领域，通过调控SELP、HMGCR、PPARG、ACE、AKT1、NOS3、ICAM1、VCAM1等一系列关键靶点，发挥出综合性的治疗优势。其良好的水溶性、较低的hERG抑制风险和Ames试验阴性结果，为其作为候选药物提供了重要的安全性基础。然而，其高极性导致的潜在低口服生物利用度是当前面临的主要挑战。

展望未来，随着对益母草碱作用机制的深入理解、药代动力学特性的优化以及新型给药系统的开发，这一古老的天然产物有望焕发新的生机，成为治疗心血管疾病及其他炎症相关疾病的创新药物。从“经验医学”到“循证医学”，再到“精准医学”，益母草碱的研究历程正是传统中药现代化与国际化的一个缩影。我们有理由相信，通过现代科学技术与传统智慧的深度融合，益母草碱及其衍生物将在未来的临床应用中占据一席之地，为人类健康事业做出新的贡献。